Na przestrzeni stuleci w Szczecinie kilkakrotnie powstawały kolekcje o ponadregionalnym znaczeniu, w większości jednak zostały one rozproszone w wyniku katastrof politycznych i militarnych. Tylko niewiele dzieł dotrwało do dziś w Szczecinie i znajduje się w zbiorach Muzeum. Jednak pamięć o dawnych kolekcjach w dużej mierze określa współczesne kierunki działalności Muzeum Narodowego w Szczecinie.

Tradycje kolekcjonerstwa w Szczecinie sięgają XVI wieku. W szczególnie imponujący sposób zapisał się w historii książę Filip II, panujący w pierwszych dziesięcioleciach XVII stulecia – humanista i znawca sztuki, wszechstronnie wykształcony, również w czasie kawalerskich podróży, które zawiodły go m.in. do Kopenhagi, Wolffenbüttel oraz – na blisko dwa lata – do Włoch. Za jego rządów najważniejsze, zarówno zgromadzone przez poprzedników dzieła, jak i nowe własne zakupy stały się podstawą zorganizowania kunstkamery na szczecińskim zamku, umieszczonej w specjalnym skrzydle książęcej rezydencji, wybudowanym w latach 1616–1619 (obecnie skrzydło mennicze Zamku Książąt Pomorskich).

Program kunstkamery opracował w 1615 roku słynny niemiecki humanista Filip Hainhoffer z Augsburga, który od 1610 roku stale służył księciu pomocą przy zakupie dzieł sztuki i składaniu zamówień artystycznych, kształtując politykę kolekcjonerską władcy. Po wygaśnięciu pomorskiej dynastii Gryfitów zbiory uległy jednak rozproszeniu.

W XIX wieku, kiedy to Szczecin wkroczył na drogę szybkiego rozwoju, która wyprowadziła go z roli sennego, pruskiego miasta garnizonowego i podniosła do rangi drugiego co do wielkości portu Niemiec, o krajobrazie kolekcjonerskim miasta decydowały znaczące rodziny patrycjuszy, m.in. Stoltingowie, Dohrnowie, Kaselowie i inni. Proces tworzenia publicznych zbiorów i instytucji stricte muzealnej rozpoczął się ostatecznie w drugiej połowie XIX wieku. W 1878 roku erygowano Muzeum Miejskie, w skład którego weszły m.in.: Miejska Galeria Obrazów (Städtische Bildergalerie), Miejski Gabinet Grafiki (Städtische Kupferstichsammlung), Zbiór Brązów Antycznych (Antike Bronzesammlung).

Powstałe w wyniku scalenia kolekcji miejskich Muzeum Miejskie (Museum der Stadt Stettin) uzyskało w 1913 roku siedzibę w nowym, wybudowanym według projektu Wilhelma Meyera-Schwartaua gmachu przy dzisiejszych Wałach Chrobrego. Dzięki darom patrycjuszy, jak również dzięki działalności pierwszego dyrektora Waltera Riezlera, zgromadzono w Muzeum Miejskim znakomitą kolekcję sztuki antycznej, malarstwa nowożytnego oraz zbiór dzieł ówczesnych artystów, jak również znaczący zespół muzealiów przyrodniczych. Druga z instytucji muzealnych – Pomorskie Muzeum Krajowe (Pommersches Landesmuseum) – otrzymała swoją siedzibę, barokowy gmach dawnego Ziemstwa Pomorskiego, w okresie międzywojennym.

Los przedwojennych muzeów dopełnił się pod koniec drugiej wojny światowej. Wprawdzie gmachy muzealne uniknęły większych zniszczeń w czasie alianckich nalotów, jednak zbiory zostały w dużej mierze rozproszone. Część kolekcji dawnego Muzeum Miejskiego trafiła do Niemiec Zachodnich, stając się podstawą kolekcji Fundacji Pomorskiej w Kilonii (Stiftung Pommern, Kiel), prezentowanej w zachodnim skrzydle tamtejszego zamku, a obecnie są prezentowane w Pomorskim Muzeum Krajowym w Gryfii (Pommersches Landesmuseum, Greifswald).

Utworzone 1 sierpnia 1945 roku polskie Muzeum Miejskie w Szczecinie przejęło pozostałości zbiorów dawnych muzeów niemieckich, w kolejnych latach stopniowo poszerzając je o nowe zabytki oraz tworząc cenne kolekcje własne. Jesienią 1947 roku muzeum zyskało status placówki okręgowej i jako Muzeum Pomorza Zachodniego sprawowało opiekę merytoryczną nad muzeami zachodniopomorskimi.

W 1970 roku w uznaniu ponadregionalnej wartości zbiorów zostało podniesione do rangi Muzeum Narodowego. W latach 70. szczecińskie Muzeum Narodowe wzbogaciło się o dalsze dwa gmachy: Ratusz Staromiejski (Oddział Muzeum Historii Szczecina) oraz budynek dawnej komendantury garnizonu twierdzy szczecińskiej, w którym dzisiaj mieści się Oddział Muzeum Sztuki Współczesnej.

Muzeum sprawuje opiekę nad ponad 150 tysiącami obiektów, wśród  których są dzieła sztuki dawnej oraz współczesnej, zabytki archeologiczne, nautologiczne, etnograficzne, a także cenne numizmaty. W szczecińskim Muzeum znajduje się także największy w Polsce zbiór świadectw kultury materialnej krajów pozaeuropejskich (Afryka, Ameryka, Oceania). Muzeum, koncentrujące swoje zainteresowania przede wszystkim na tematyce pomorskiej i bałtyckiej, współtworzy tożsamość regionalną i narodową Pomorza Zachodniego.